Буланов В.С., Горобец Л.Н., Литвинов А.В.
Syndrome of neuroleptic hyperprolactinaemia and its correction by cabergolin in the out-door patients with paranoid schizophrenia
Bulanov V.S., Gorobets L.N., Litvinov A.V.
Резюме. Данное исследование проведено на выборке амбулаторных пациентов с параноидной шизофренией, длительно принимающих психофармакотерапию. При первичном обращении пациентов частота встречаемости синдрома нейролептической гиперпролактинемии (СНГП) варьировала от 73,3% до 84,4% в зависимости от варианта антипсихотической терапии. С целью коррекции СНГП был проведен стандартный курс терапии каберголином. Последующая оценка эффективности терапии показала следующие результаты: во всех терапевтических группах соотношение пациентов-респондеров и частичных респондеров было значимо (p<0,01) выше по сравнению с нонреспондерами. В группе при терапии антипсихотиками второго поколения количество нонреспондеров было выше, чем в остальных группах, а доля респондеров меньше, но она компенсировалась более высоким процентным показателем частичных респондеров. Терапия каберголином показала высокую эффективность (77,8% — 86,7%) и безопасность при коррекции СНГП, независимо от различных комбинаций применяемых антипсихотических стредств.
Ключевые слова: шизофрения, антипсихотическая терапия, гиперпролактинемия, каберголин.
Summary. This issue was realized in the sampling of out-door patients with paranoid schizophrenia who took long-term psychopharmacotherapy. During patients initial application frequency of occurrence of neuroleptic hyperprolactinaemia syndrome (NHPS) modified from 77.3% to 84.4% depending on version of antipsychotic therapy. With the aim of NHPS correction was carried out a standard course of cabergolin. Subsequent measurement showed the following results: in all therapeutic groups correlation of patients-responders and partly responders were authentically (p<0.01) higher than of non-responders. In the group of patients who took antipsychotics of the second generation quantity of non-responders was higher than in another groups and proportion of responders was less but it compensated by higher percentage of partly responders. Cabergolin’s therapy has showed high effectiveness (77.8%-86.7%) and safety at NHPS correction regardless of any combinations of applicable antipsychotics.
Key words: schizophrenia, antipsychotic therapy, hyperprolactinaemia, cabergolin.
Актуальность. Для обозначения гиперпролактинемии при терапии антипсихотическими средствами используется термин «нейролептическая гиперпролактинемия» (НГП) или «синдром нейролептической гиперпролактинемии» (СНГП), если она сопровождается клинической симптоматикой. СНГП является широко распространенным побочным эффектом антипсихотических препаратов. Патогенетический механизм данного синдрома заключается в том, что антипсихотики вызывают блокаду D2-рецепторов в тубероинфундибулярной области, в результате чего происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, который в свою очередь оказывает ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотропными клетками гипофиза, что и приводит к неконтролируемому усилению их секреторной активности. При этом препараты с высоким сродством к D2-рецепторам оказывают более выраженный эффект на секрецию пролактина, тогда как антипсихотики с низким сродством к этим рецепторам вызывают ее в меньшей степени или характеризуются ее полным отсутствием [1,2,3]. По данным ряда исследований, частота встречаемости СНГП при проведении антипсихотической терапии в целом колеблется в пределах 4-95% случаев, причем у женщин репродуктивного возраста эти показатели составляют 42-93%, а у мужчин — 42-47% [1,4,5,6,7,8].
Приведенные данные о частоте встречаемости СНГП свидетельствуют об актуальности разработки коррекционных подходов для минимизации указанного побочного эффекта.
Учитывая механизм развития СНГП, в последние годы все больше внимания уделяется изучению медикаментозной коррекционной терапии агонистами дофамина — основного ингибитора секреции пролактин. К последним достижениям в области лечения гиперпролактинемии относится препарат 3 поколения агонистов дофамина — каберголин (Достинекс), являющийся производным эрголина с высокоселективным, мощным и пролонгированным пролактинингибирующим действием [9,10].
По данным зарубежных и отечественных исследований, эффективность терапии каберголином (Достинексом) в отношении СНГП колеблется в пределах 63-85% [11,12,13,14,15,16,17,18]. Следует отметить, что данные об эффективности коррекционной терапии каберголином, приводимые в литературе, основаны на изучении выборок больных, получавших монотерапию одним из антипсихотиков второго поколения (АВП) или галоперидолом. Вместе с тем, практически отсутствуют исследования по коррекции СНГП у больных при терапии 2-мя и более препаратами, а также сочетанной терапии антипсихотиками и антидепрессантами.
Целью исследования было изучение частоты встречаемости СНГП у больных с параноидной шизофренией в процессе различных вариантов длительной антипсихотической терапии и оценка эффективности коррекционной терапии каберголином.
Материалы, методы и дизайн исследования
Для оценки частоты встречаемости НГП и СНГП было изучено 122 пациента. Из них 26 (21,3%) мужчин и 96 (78,7%) женщин в возрасте от 16 до55 лет. Средний возраст обследованных больных составил 30,2±1,8 лет (мужчины — 32,0±2,6 года; женщины — 28,5±3,7 лет) с верифицированным диагнозом параноидная шизофрения (F-20), согласно международной классификации болезней 10 пересмотра. Все пациенты находились на динамическом амбулаторном наблюдении в 22-х ПНД г. Москвы. Критериями включения в исследование являлись: возраст от 16 до 55 лет; отсутствие органических заболеваний ЦНС; отсутствие эндокринных заболеваний; отсутствие тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний; отсутствие беременности и лактации; длительная (не менее 6 месяцев) терапия антипсихотическими препаратами; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Согласно установленным критериям, больные направлялись в отдел психиатрической эндокринологии МНИИП — филиала ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П.Сербского» Минздрава России для проведения исследования уровня пролактина и консультации психоэндокринолога.
При выявлении повышенного уровня пролактина или наличия СНГП пациентам назначался стандартный курс коррекционной терапии каберголином (Достинексом) с последующей оценкой эффективности терапии.
Исследование параметров СНГП проводилось на старте исследования (фон) и по окончании стандартного курса терапии. Клинико-эндокринологическое исследование проводилось с использованием специальной ранжированной карты обследования больных [1]. Оценка эффективности корректирующей терапии проводилась с учетом степени редукции клинико-эндокринных показателей (галакторея, нарушения менструального цикла — НМЦ, либидо, масса тела, нарушения пищевого поведения) и изменения уровня пролактина в сыворотке крови. К респондерам ® относились больные с редукцией указанных параметров >75% или их нормализацией; к частичным респондерам (PR) — больные с редукцией параметров от 30 до 75%; к нонреспондерам (NR) — больные с редукцией параметров <30% или с ее отсутствием. Определение уровня содержания пролактина проводилось иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио». Нормативные показатели пролактина: для женщин — 70-700 мМЕ/л; для мужчин −50-500 мМЕ/л.
Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica 7 с вычислением средних значений, стандартного отклонения от среднего, критерия Вилкоксона, критерия Манна-Уитни, критерия χ2. Исследование проводилось при поддержке компании «Пфайзер».
Результаты и обсуждение
Из 122 больных, составивших исследуемую выборку, находились на долечивании — 41 (33,6%) и 81 пациент (66,4%) получал поддерживающую противорецидивную терапию. Антипсихотическая терапия больных включала: антипсихотики первого поколения (АПП): трифлуоперазин, галоперидол, перфеназин, зуклопентиксол, флуфеназин; антипсихотики второго поколения (АВП): рисперидон, рисперидон-конста, палиперидон, палиперидона пальмитат, сертиндол, амисульприд, клозапин, кветиапин, оланзапин. Препараты назначались как в виде монотерапии, так и в сочетанном виде. Кроме того, в ряде случаев, в качестве аугментации больные получали антидепрессанты — пароксетин, флувоксамин, миртазапин, эсциталопрам, кломипрамин и амитриптилин.
В дальнейшем, для анализа влияния различных вариантов антипсихотической терапии на формирование НЭД было сформировано 4 группы: 1 группа — 21 пациент (17,2%) — терапия АПП; 2 группа — 60 пациентов (49,18%) — терапия АВП; 3 группа — 14 пациентов (11,47%) — применение 2-х или более антипсихотиков (ПП) и 4 группа — 27 пациентов (22,13%) — сочетание антипсихотика и антидепрессанта (А+АД).
В целом, нейроэндокринные дисфункции (НЭД) были выявлены у 113 пациентов, что составило 92,6% от общей выборки. Были диагностированы микропролактинома —1 пациент, ожирение (ИМТ > 30,0) — 9 пациентов, избыточная масса тела (ИМТ 25-29,9) — 11 пациентов, СНГП — 92 пациентов, и у 9 пациентов НЭД отсутствовали.
Таким образом, частота встречаемости СНГП в исследованной выборке больных составила 75,4%. Средний фоновый уровень пролактина составил: у мужчин — 808,96±81,48 мМЕ/л; у женщин — 1824,36±126,73 мМЕ/л.
При анализе частоты формирования СНГП при различных вариантах терапии, было выявлено значимое (p< 0,01) преобладание данного синдрома при терапии 2-мя и более АП (3 группа), по сравнению с другими вариантами терапии (Табл.1).
Для коррекции СНГП всем 92 пациентам назначался каберголин в средней дозировке 0,77±0,26 мг 1 раз в неделю. Средняя продолжительность терапии составила 1,3±0,28 мес. Прекратили прием каберголина 14 пациентов: отказ без указания причины — 2 чел; в связи с заменой АП — 8 чел; в связи с финансовыми трудностями — 3 чел; госпитализация — 1 чел. Таким образом, стандартный курс коррекции СНГП каберголином закончили 78 пациентов.
Оценка эффективности корректирующей терапии проводилась в каждой из выделенных групп. Пациенты в группах были сопоставимы по средним значениям дозировки каберголина и продолжительности коррекции.
Данные по сравнительной эффективности корректирующей терапии в выделенных группах представлены на диагр.1-4.
Результаты исследования показали, что эффективность (суммарные доли R и PR) корректирующей терапии каберголином при изученных вариантах основной терапии варьировала в пределах 77,8%-86,7%. Как видно из данных диаграмм, доля пациентов-NR была значимо (p< 0,01) больше, а доля пациентов-R была значимо (p< 0,01) меньше при терапии АВП по сравнению с другими вариантами терапии. Эти особенности в группе АВП, на наш взгляд, могут быть объяснены более высокими фоновыми значениями уровня пролактина как у женщин, так и у мужчин, по сравнению с показателями пролактина в других группах. Это не противоречит данным научной литературы по сравнительным исследованиям в отношении влияния АВП и АПП на уровень пролактина [19,20,21,22].
Анализ особенностей структурных характеристик клинических проявлений СНГП и уровней пролактина у пациентов в выделенных группах проводился как в целом по группам (фоновые показатели), так и с учетом эффективности корректирующей терапии и гендерного фактора (по окончании терапии). Динамические характеристики уровня пролактина представлены в табл. 2
В первой группе СНГП был выявлен у 16 пациентов. Завершили курс стандартной корректирующей терапии каберголином 15 пациентов из них 12 женщин (80%) и 3 мужчины (20%).
Структура и частота встречаемости клинической симптоматики СНГП до проведения коррекции имела следующие характеристики. Большинство пациентов (73,3%) отмечали снижение либидо (8 женщин и 3 мужчин). Повышение массы тела, в среднем на 2,3 кг за 3 месяца, сопровождавшееся усилением аппетита наблюдалось в 46,6% случаев (6 женщин и 1 мужчина). Аменорея была диагностирована в 30% случаев, а олигоменорея — в 26,6%. Галакторея, как единственный патогмоничный симптом СНГП встречалась только у женщин (26,6% случаев). Снижение эректильной функции отмечалось в 13,3%, а нарушение эякуляции в 6,6% случаев. Фоновые уровни пролактина были значимо (p< 0,01) выше у женщин по сравнению с мужчинами (1571±322 мМЕ/л и 859,7±240 мМЕ/л соответственно).
Среди R в этой группе преобладали женщины (7 женщин и 1 мужчина). К окончанию стандартного курса коррекции уровень пролактина у пациентов значимо (p<0,01) снизился и достиг нормативных показателей (табл. 2), а клиническая симптоматика СНГП полностью редуцировалась за исключением одной пациентки, у которой сохранялся повышенный аппетит. Побочные эффекты каберголина отмечались у 2 пациенток в виде тошноты. К концу 1-й недели коррекционной терапии данные проявления полностью редуцировались.
Подгруппу PR составили 5 женщин, у которых к концу терапии отмечалось значимое снижение уровня пролактина (p<0,01), вместе с тем показатели гормона находились выше референтных значений (табл. 2). Остаточная симптоматика СНГП была представлена у одной пациентки галактореей, у другой — повышенным аппетитом. Гипотензивный эффект каберголина в течение первых двух недель приема препарата обнаружен у одной пациентки (АД снизилось до 90/60 мм рт. ст).
NR в этой группе оказались двое мужчин, уровни пролактина у которых после коррекции превышали фоновые показатели (табл. 2), а симптоматика СНГП связанная со снижением либидо осталась без изменений.
Во 2 группе (терапия АВП) СНГП был диагностирован у 44 больных. Закончили курс корректирующей терапии каберголином 36 пациентов, из них 27 женщин и 9 мужчин. Из клинической симптоматики СНГП, наиболее часто в этой группе наблюдались метаболические нарушения (МН), связанные с повышением массы тела — 61,1% случаев: из них 18 женщин и 4 мужчины. Увеличение массы тела в среднем на 4,5±1,2 кг за последние 3 месяца, сопровождалось повышением аппетита у 55,5% пациентов (16 женщин и 4 мужчины).
Вторым по встречаемости клиническим симптомом СНГП было снижение либидо, которое встречалось в 50% случаев (13 женщин и 5 мужчин). В 36,1% случаев отмечалась аменорея и в 13,9% — олигоменорея. Галакторея, как и в первой группе, обнаруживалась только у пациенток, ее встречаемость до коррекции составляла 27,8% случаев. Нарушения в сексуальной сфере мужчин характеризовались снижением эрректильной функции (2,8%) и нарушением эякуляции (2,8%). Фоновые значения уровня пролактина были значимо (p<0,01) выше у женщин по сравнению с мужчинами (2572,4±295 мМЕ/л и 1703,1±183 мМЕ/л соответственно).
Среди R во 2 группе, также как и в первой, преобладали больные женского пола (12 женщин и 2 мужчин). По окончании стандартного курса коррекционной терапии уровень пролактина значимо(p<0,01) снижался и соответствовал нормативным показателям (табл. 2). Клинические симптомы СНГП редуцировались, за исключением 2-х пациенток, у которых оставались жалобы на снижение полового влечения. Побочные эффекты каберголина наблюдались у одной пациентки в виде тошноты в утренние часы. Данная симптоматика самостоятельно редуцировалась через 5 дней терапии.
Подгруппу PR составили 9 женщин и 5 мужчин. По окончании курса каберголина отмечалось значимое (p<0,01) снижение уровня пролактина (табл. 2), независимо от гендерной принадлежности пациентов, однако уровни гормона превышали верхние нормативные пределы. Клинические симптомы СНГП после коррекции были немногочисленны: у 2 пациенток оставались проявления галактореи и снижение либидо. Из побочных эффектов каберголина у 1 пациентки наблюдалось головокружение, обусловленный гипотонией (90/60 мм рт. ст.) в течение 3 дней от начала приема препарата.
Отсутствие эффекта терапии (NR) наблюдалось у 8 больных (6 женщин и 2 мужчин). К окончанию стандартного курса у пациенток женского пола отмечалось незначительное снижение уровня пролактина, а у мужчин — его увеличение (табл. 2).
Редукция клинической симптоматики СНГП была частичной: снижение либидо оставалось у 4 женщин и 1 мужчины. НМЦ сохранялись у 4 пациенток. Капельные выделения из молочных желез сохранялсь у одной пациентки. Побочные эффекты каберголина были выявлены у 3 пациенток: 2 случая тошноты и 1 случай гипотонии. Данные проявления не имели выраженного характера и полностью самостоятельно редуцировались ко второй неделе приема препарата.
Из 12 пациентов с СНГП 3-й группы закончили курс стандартной терапии каберголином 7 пациентов (6 женщин и 1 мужчина).
Клиническая структура СНГП в этой группе имела следующие особенности: в 85,7% случаях диагностирована аменорея; в 71,4% — галакторея (только у пациенток); в 57,1% — снижение либидо (4 женщины и 1 мужчина). Увеличение массы тела в среднем на 3,3±0,9 кг за последние 3 месяца на фоне повышенного аппетита отмечалось в 42,9% случаев (2 женщины и 1 мужчина). Фоновый уровень пролактина у женщин — 2053,8±843 мМЕ/л., у 1 мужчины — 535 мМЕ/л. В связи с малочисленностью больных этой группы сравнительная статистическая обработка данных не проводилась.
Подгруппу R составили 4 чел. (3 женщины и 1 мужчина). После курса терапии каберголином уровень пролактина снизился до нормативных показателей (табл. 2), а клиническая симптоматика СНГП полностью редуцировалась. Побочный эффект, связанный с приемом препарата, в виде тошноты наблюдался у одной пациентки в течение первой недели и самостоятельно редуцировался.
К PR были отнесены 2 пациентки, у которых после курса корректирующей терапии отмечалось выраженное снижение уровня пролактина (табл. 2). При этом у 1пациентки наблюдались остаточные проявления галактореи и жалобы на снижение либидо.
Отсутствие эффекта коррекции наблюдалось у 1 пациентки и заключалось в повышении уровня пролактина с 1147 мМЕ/л до 1821 мМЕ/л при отсутствии клинической симптоматики.
В 4 группе СНГП был диагностирован у 20 пациентов 19 женщин и 1 мужчина). Все пациенты этой группы закончили курс стандартной корректирующей терапии каберголином.
В структуре СНГП больных этой группы, как и при терапии АВП выявлено значительное (60% случаев) количество пациенток с увеличения массы тела в среднем на 4,5±1,3 кг за последние 3 месяца. Вместе с тем, только у 25% из них оно сопровождалось повышением аппетита. Аменорея диагностирована в 55% случаев. Снижение либидо и галакторея до назначения коррекции отмечалось только у женщин (35% и 25% соответственно). У единственного пациента мужского пола отмечалось повышение уровня пролактина до 560 мМЕ/л. при отсутствии клинических проявлений. Средние фоновые показатели уровня пролактина в женской выборке составили 1743±598 мМЕ/л.
Подгруппу R составили 12 чел. (11 женщин и 1 мужчина). После окончания стандартного курса терапии, уровень пролактина значимо (p<0,01) снизился до нормативных показателей и только в одном случае он превышал верхние границы нормы (табл. 2). Клинические проявления СНГП оставались у 2 пациенток: у одной отмечалось снижение либидо, а у другой — повышенный аппетит. Побочные эффекты в виде тошноты наблюдались у 2 женщин в течение первой недели коррекционной терапии.
PR составили 5 пациенток, у которых после проведения курса корректирующей терапии наблюдалось значимое (p<0,01) снижение уровня пролактина (табл. 2). Остаточная симптоматика СНГП включала: 2 случая галактореи, 2 — снижения либидо и 2 — повышения аппетита. Побочный эффект от приёма каберголина связанный с гипотонией (АД — 90/60 мм рт. ст.), наблюдался у одной пациентки в течение первых 2 недель.
Стандартный курс коррекционной терапии оказался неэффективным у 3 пациенток: уровень пролактина у них снизился незначительно (табл. 2), а также оставались клинические проявления СНГП: снижение либидо, аменорея и галакторея. Побочные эффекты каберголина наблюдались у всех пациенток: у двух — тошнота в течение первой недели терапии, у одной — гипотония (АД — 90/60 мм рт. ст.), которая сохранялась на протяжении двух недель от начала приема каберголина.
Таким образом, данные, полученные в исследовании показали, что СНГП значимо(p<0,01) чаще формируется при назначении 2 и более антипсихотиков. Это обстоятельство лишний раз подтверждает, что полипрагмазия, даже если она является оправданной, обладает худшей переносимостью (в частности в отношении СНГП) для больных, по сравнению с монотерапией. Кроме того, отдельный интерес представляют особенности структурных характеристик клинических проявлений СНГП у пациентов в выделенных группах. В структуре СНГП при терапии АПП преобладали сексуальные расстройства в виде снижения либидо у женщин; при терапии АВП — метаболические нарушения (повышение массы тела, сопровождающиеся повышением аппетита); при полипрагмазии — нарушения менструального цикла; при сочетанном применении АП и АД — повышение массы тела, сопровождавшееся повышенным аппетитом только у четверти больных. Обращает на себя внимание «атипичность» структуры СНГП при терапии АВП и АП+АД. Вполне возможно, что это связано с большой представленностью в этих группах антипсихотиков, в спектре НЭД которых преобладают метаболические нарушения (группа АВП) и наличие депрессивной симптоматики, потребовавшей аугментации АД (группа АП+АД), что согласуется с данными научной литературы [1,3,19,22].
Кроме того, результаты исследования показали высокую (77,8%-86,7%) эффективность корректирующей терапии каберголином СНГП при всех вариантах основной терапии.
В процессе эффективной корректирующей терапии каберголином отмечалось значимое (p<0,01) снижение уровня пролактина в большинстве случаев до нормативных значений, а также редукция клинической симптоматики, непосредственно связанной с повышенным уровнем пролактина: галактореи, аменореи, олигоменореи, снижения либидо, нарушения эякуляции и снижения эрректильной функции; а также косвенно связанной: увеличения массы тела и повышения аппетита. Эти данные, полученные в результате исследования, подтверждают данные ранее проводившихся исследований по методам коррекции СНГП [13,16].
В процессе терапии каберголином у шести пациенток были выявлены побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы; они проявлялись в незначительном снижении артериального давления, при этом субъективные жалобы на состояние здоровья данные пациентки не предъявляли. В дальнейшем, спустя 1-2 недели приема каберголина, этот побочный эффект редуцировался. Диспепсическая симптоматика, которая проявилась у 9 пациенток в виде тошноты, носила временный характер и была характерна для первых 2 недель корректирующей терапии.
Следует подчеркнуть, что только в одном случае при проведении корректирующей терапии указанными препаратами было зафиксировано обострение психопатологической симптоматики, потребовавшее госпитализации пациента. Хорошая переносимость каберголина и его высокая эффективность в отношении СНГП при различных вариантах антипсихотической терапии (включая аугментацию антидепрессантами) способствуют соблюдению режима приема основной терапии и высокому уровню комплаентности у больных параноидной шизофренией в амбулаторной практике.