Особое внимание к эндокринологическим исследованиям в психиатрии на современном этапе связано с появлением нового поколения психотропных средств (антипсихотиков второго поколения, антидепрессантов с селективным спектром действия, специфических антиконвульсантов и др.), которые нуждаются в фармако-эндокринологической оценке нейроэндокринных побочных эффектов.
К наиболее характерным эндокринным нарушениям при применении психофармакотерапии относят нарушения менструального цикла, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, увеличение массы тела, повышение аппетита, повышение уровня сахара и липидов в крови, нарушения половой функции, нарушения функции щитовидной железы. Эти виды патологии у больных с нервно-психическими расстройствами могут возникать как в процессе психофармакотерапии, так и являться результатом сопутствующих соматических заболеваний.
Благодаря значительному прогрессу в области изучения биологических механизмов действия психотропных средств определено как центральное (нейрорецепторное), так и периферическое (секреция и метаболизм гормонов) влияние отдельных препаратов (антипсихотиков, антидепрессантов, нормотимиков) на гормональный гомеостаз.
Общим биохимическим свойством всех антипсихотиков является их способность блокировать постсинаптические дофаминергические рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина. Антипсихотики, которые вызывают выраженные нейроэндокринные побочные эффекты, связанные, в частности, с увеличением выработки гормона пролактина, снижением содержания гормона роста, также инициируют функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТ) системы и оказывают сильное блокирующее действие на тубероинфундибулярную систему (гипоталамус, гипофиз) головного мозга.
Новое поколение антипсихотических препаратов – антипсихотики второго поколения (АВП) в большей степени блокирует рецепторы 5НТ2, чем D2. Известно, что серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергические структуры. Предполагается, что серотонин угнетает высвобождение дофамина, тогда как блокада постсинаптических серотониновых рецепторов приводит к увеличению содержания дофамина. По-видимому, подобный механизм взаимодействия серотонина и дофамина в тубероинфундибулярной области приводит к уменьшению выраженности явлений гиперпролактинемии. Кроме того, блокада 5НТ2А-рецепторов может вызвать нарушение эякуляции у мужчин, а влияние нейролептиков на 5НТ2С-рецепторы связывают с усилением аппетита и повышением массы тела. Блокада 5НТ1А-рецепторов снижает содержание инсулина и вызывает гипергликемию, а также опосредованно способствует развитию резистентности к инсулину. Нарушения пищевого поведения, приводящие к увеличению массы тела, могут быть связаны и с блокирующим действием нейролептиков на Н1-гистаминовые рецепторы. Повышение массы тела может быть также связано с изменением секреции лептина, повышением у женщин и снижением у мужчин содержания андрогенов. Кроме того, повышение содержания пролактина может прямо способствовать увеличению массы тела за счет снижения чувствительности к инсулину или же опосредованно в результате изменения содержания периферических половых гормонов. При выборе тактики ведения пациентов, находящихся на терапии АВП, целесообразно учитывать особенности проявлений и ведущий тип нарушений пищевого поведения (НПП). Поэтому подбор и смена препаратов для противорецидивной терапии основного заболевания должны проводиться с учетом доминирующего типа НПП и степени его выраженности у больного. Программы психотерапевтической помощи больным с НПП и их родственникам также играют важную роль и должны разрабатываться с учетом характера и основных мотиваций пациента, типа имеющегося у него НПП и степени активного или пассивного участия больного в психотерапии.
Антипсихотические препараты влияют на синтез и метаболизм тиреоидных гормонов на разных уровнях, в том числе и на гипоталамическом, поскольку оказывают свое воздействие в основном посредством моноаминергической и серотонинергической систем, а синтез тиретропного гормона контролируется этими же системами. Существует мнение, что различный фармакологический профиль антипсихотических препаратов, в частности, дофаминергическое, α-адренергическое и серотонинергическое действие по-разному отражается на метаболизме тиреоидных гормонов.
Исходя из различного спектра рецепторной активности антипсихотиков, можно прогнозировать развитие тех или иных нейроэндокринных дисфункций (НЭД). Препараты с мощной блокадой D2-рецепторов и отсутствием влияния на 5НТ2С-рецепторы (сульпирид, амисульприд, галоперидол и рисперидон) вызывают выраженную гиперпролактинемию и приводят к увеличению массы тела. Препараты со сбалансированным действием (сертиндол) отличаются слабой или умеренной способностью вызывать гиперпролактинемию и незначительное увеличение массы тела в связи с блокадой как D2-рецепторов, так и 5НТ2. Клозапин, оланзапин и кветиапин, относящиеся к поливалентным атипичным антипсихотикам трициклической дибензодиазепиновой структуры, не вызывают гиперпролактинемию, однако они обладают способностью повышать массу тела, аппетит и увеличивают риск развития гипергликемии (бóльшая блокада 5НТ2-рецепторов, чем D2 и D3, а также блокада Н1-рецепторов). Арипипразол, являясь частичным агонистом дофаминовых рецепторов, не приводит к развитию НЭД.
Отдельного рассмотрения заслуживают организационные вопросы, связанные с профилактикой НЭД, развивающихся в процессе терапии АВП. Все большее значение приобретает необходимость регулярных профилактических осмотров у психоэндокринолога с обязательными диагностическими обследованиями больных в процессе как купирующей, так и длительной противорецидивной терапии.
В тех случаях, когда возможность консультации у психоэндокринолога отсутствует, врач-психиатр должен сам осматривать больного с целью выявления симптомов, характерных для НЭД, оценивать их выраженность и значимость. Своевременное выявление НЭД, проведение диагностических и при необходимости коррекционных мероприятий (назначение бромокриптина или каберголина), а также выбор оптимальной терапевтической тактики (снижение дозы препарата, замена антипсихотика и т.п.) позволяет улучшить качество жизни пациента, обеспечить соблюдение режима приема антипсихотика и повысить комплаентность.
Развитие эндокринных побочных эффектов при применении современных антидепрессантов связано с их вмешательством в нейромедиаторный обмен, а также с блокадой синаптической передачи, нарушающей нейротрансмиссию. Блокада обратного захвата норадреналина, а также холинолитическая активность повышают риск возникновения нарушений половой функции у мужчин, а блокада гистаминовых Н1, Н2-рецепторов и серотониновых 5НТ2-рецепторов может приводить к увеличению аппетита и повышению массы тела. Особенности фармакологической активности антидепрессантов обусловливают различный спектр эндокринных дисфункций. При лечении трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, доксепин, тримипрамин, дезипрамин, мапротилин и др.) наблюдаются увеличение массы тела, снижение либидо, нарушение эрекции, задержка эякуляции, аноргазмия.
К побочным эффектам при лечении антидепрессантами, например, необратимыми ингибиторами МАО (ниаламидом, транилципрамином, фенелзином) можно отнести увеличение массы тела, а также появление отеков. Могут обнаруживаться проявления гиперпролактинемии (ГП). При этом необходимо отметить, что вопросы выявления, коррекции ГП в большей степени изучались у пациентов с шизофренией, но и при терапии аффективных нарушений эта проблема не менее актуальна. В первую очередь это определяется тем, что антипсихотики достаточно часто используются у пациентов с аффективными нарушениями для купирования маниакальных состояний, в качестве препаратов для аугментации тимоаналептической терапии при резистентных депрессивных состояниях, а также в качестве нормотимических средств. Кроме того, в литературе имеются указания на пролактинстимулирующую активность антидепрессантов. Но, по нашим наблюдениям, при применении монотерапии антидепрессантами, ГП регистрируется существенно реже. Вместе с тем, пациенты, получающие комбинированное лечение (антидепрессанты в сочетании с антипсихотиками), могут иметь более высокую вероятность формирования ГП. Поэтому принципы выявления, мониторинга и коррекции синдрома ГП у пациентов с аффективными расстройствами должны быть те же, что и при шизофрении.
Побочные эффекты при лечении антидепрессантами, избирательно ингибирующими обратный захват серотонина (флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, сертралин, пароксетин), отмечаются со стороны половой сферы и характеризуются в основном задержкой эякуляции и аноргазмией.
При применении антиконвульсантов-нормотимиков и солей лития возможно развитие побочных эффектов как в период адаптации к препарату, так и на поздних этапах терапии. Влияние препаратов лития проявляется в подавлении гидролиза тиреоглобулина и высвобождении тиреоидных гормонов, подавлении захвата йода и синтеза тиреоидных гормонов. Препараты лития нередко провоцируют манифестацию аутоиммунных тиреоидитов (болезнь Хашимото), что проявляется, как правило, увеличением объема щитовидной железы и гипотиреозом. Кроме того, соли лития приводят к развитию приобретенного нефрогенного несахарного диабета. Известно также влияние карбамазепина на эндокринную систему. Так, препарат влияет на периферический обмен тиреоидных гормонов (разрушает связь с белками). Бывают случаи транзиторного гипотиреоза длительностью от 6 мес. до 2 лет в результате реакции гиперчувствительности. Карбамазепин стимулирует секрецию антидиуретического гормона задней доли гипофиза, что может вызывать развитие синдрома неадекватной продукции антидиуретического гормона.